2011年の米国ＦＤＡによる有害事象の因果関係評価の大転換とは？

2011年の米国ＦＤＡによる有害事象の因果関係評価の大転換とは？

コロナワクチンと有害事象との因果関係に関する議論は現在も進行中です。薬剤と有害事象との因果関係をどのように評価するかについては専門家によって長年にわたり議論されてきました。「過去に専門家は因果関係の評価についてどのようなことを議論してきたのか」について勉強しておくことは極めて大切です。

今回の論考は、米国ＦＤＡが2011年に因果関係の評価方法の大転換を図っていたという話です。（参考文献１、参考文献２）

米国ＦＤＡは、2011年に因果関係があると認定する対象を、事象１より事象２に変更しました。

　事象１．Cannot-be-ruled-out（因果関係を否定できない）

　事象２．Suspected Adverse Reaction（疑わしい有害事象）　

事象１には、因果関係が否定できない、つまり他の明確な原因が判明しなかった事象はすべて含まれることになります。事象２では、「因果関係があるとする合理的な説明ができる」必要があります。具体的に言えば、疫学エビデンスなどのエビデンスが存在する必要があるということです。逆に言えば、事象１ではそれらのエビデンスは必要がありません。

事象１と２を WHOの因果関係評価マニュアルを用いて更に再定義してみます。個別の症例報告レベルの評価基準は次の６項目となっています。

　Ａ１．時間的関係の妥当性　

　Ａ２．ワクチンが当該事象を引き起こしたという確実な証明

　Ａ３．因果関係の集団ベースのエビデンス（疫学的エビデンス）

　Ａ４．生物学的妥当性

　Ａ５．ワクチン以外で合理的に当該事象を説明できる原因の考慮

　Ａ６．再投与などにより同様の有害事象を引き起こした可能性を示すエビデンス　

この６項目を用いて再定義しますと、次のようになります。

　事象１　Ａ１、(Ａ４)、Ａ５を満たす事象　　(Ａ４は必須ではない)

　事象２　Ａ１、Ａ４、Ａ５を満たし、更にＡ２、Ａ３、Ａ６のうち最低一つを満たす事象　

この定義により各事象の性質が更に明確になりました。

当然、事象1の方が幅広く認定されることになります。疑いがあり因果関係が否定できなければ、積極的に認定されることになります。ここで最初の話に戻ります。

なぜ米国ＦＤＡは、2011年に因果関係があると認定する対象を、事象１より事象２に変更したのか？

「事象１の収集データは、あまりにも多くのノイズを含んでおり、シグナルを検出する力を損なうため」とFDAは説明しています。つまり、事象１を収集したデータは、ノイズを多く含んでいるため、ワクチン安全性を検証するためのデータには適さないということです。何故ならば、厳密な因果関係を必要としないため偶発的に生じた有害事象も多数含んでしまうからです。

この事象の区分は、厚労省の審議会に次のように当てはめることができます。

　事象１を対象．　疾病・障害認定審査会　

　事象２を対象．　副反応検討部会

事象１を対象とするとノイズを多く含むことになるためワクチン安全性を検証するためのデータには適していないが、「疑われる事例は厳密な因果関係が判明していなくてもできるだけ救済する」という救済制度の主旨には適うことになります。労災保険の対象も事象１です。医療従事者の副反応は労災保険給付の対象となることを厚労省は公式に認めています。

ここで重要なことは、事象１の認定数がいくら増加しようと、事象２の認定には何の影響もないという点です。具体的に言えば、救済認定数がいくら増加しようと、α評価認定には影響しないということです。

非常に多くの事例が救済認定されているから、薬害であることが明白になったとの主張をネットでしばしば目にします。この認識は間違っていると私は考えます。国が因果関係があると認定しているのはα評価事例のみです。薬害と主張するためにはα評価事例の増加が必要なのです。

救済認定という観点からは、ノイズ（偶発的死亡者）を含んだとしても大した問題はないですが、科学的認定（α評価認定）という観点からは可能な限りノイズを除去することが大切だと私は考えます。

現時点で問題なのは日本においての疫学的研究や免疫組織化学的研究が不十分という点です。また、心筋炎では疫学的エビデンスが提示されているにも拘わらず、 α評価認定例が１例のみと不自然に少ない点も追究すべき問題です。救済認定事例の分析は私自身も行っておりますが、私が注視しているのは、認定数というよりは認定基準や認定の公平性です。

審議会の目的や性質を踏まえた上で議論することが大切です。そうしなければ、厚生労働大臣に「重大な懸念は認められない」と軽くいなされて、議論が空転するだけです。

なお、ＦＤＡの方針はすべての国の賛同を得ているわけではないようです。そのため、因果関係評価の現場では若干の混乱が生じているようです。

最後に、α評価を、Certain、Probable/Likely、Possibleの３分類に変更するべきであるという主張についても考えてみます。この３分類は、ＷＨＯが提唱する６分類に由来します。重要なことは、何のために分類を変更するのかという視点です。 α評価認定数が少なすぎるから変更するというのであれば、私は賛同できません。ワクチン安全性を検証するためのデータとしてはどのような分類が必要か、またノイズをどこまで許容するのかという点が重要になってくると、私は考えます。

具体的に言えば、Probable/LikelyやPossibleの事例を認定することにより、ワクチン安全性を検証するためのデータとしてより適切なものになるのかどうか、また疫学的エビデンスがない事例を認定するべきかどうかを論点とするべきです。